La proteína viperina cataliza la síntesis de un análogo de nucleótido ‘natural’ capaz de inhibir la replicación de un gran número de virus, caso del VIH, el Zika o el VHC.

Si bien en los últimos años se han desarrollado tratamientos muy eficaces frente a distintas infecciones víricas –tan solo hay que pensar en la hepatitis C–, los virus siguen siendo responsables de algunas de las enfermedades más comunes y letales de todo el planeta. Y es que a pesar de los enormes esfuerzos llevados a cabo en su investigación, hay muchos virus que parecen, simple y llanamente, ‘intratables’. Sin embargo, esta situación podría cambiar en un futuro próximo. Y para ello, tan solo habría que fijarse en la Naturaleza. De hecho, el propio cuerpo humano cuenta con una proteína que, denominada ‘viperina’, es capaz de combatir una amplia variedad de virus, incluido el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), el de la hepatitis C, el del Zika, en del Nilo Occidental, o el de la rabia. Y ahora, investigadores de la Universidad Estatal de Pensilvania en Filadelfia (EE.UU.) han descubierto la razón para este ‘poder antiviral’ de la viperina, abriendo así la puerta al desarrollo de fármacos eficaces, por fin, frente a un gran número de virus.

Como explica Craig Cameron, director de esta investigación publicada en la revista «Nature», «ya sabíamos que la viperina tenía amplios efectos antivirales a través de algún tipo de actividad enzimática, pero otros antivirales utilizan métodos muy diferentes para combatir a los virus. Nuestro estudio muestra que la viperina cataliza una reacción importante que da lugar a la creación de una molécula llamada ‘ddhCTP’, y que esta molécula actúa sobre la capacidad del virus para replicar sus material genético. Sorprendentemente, ddhCTP actúa de manera similar a los fármacos que hemos desarrollado para tratar virus como el de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el de la hepatitis C (VHC). Así, y con una mejor comprensión de cómo viperina previene la replicación viral, esperamos poder diseñar mejores fármacos antivirales».
Mirar en la Naturaleza

Cuando un virus invade una célula, utiliza sus ‘bloques de construcción’ –los consabidos ‘nucleótidos’– para replicar su material genético viral y fabricar copias con las que seguir expandiéndose por el organismo. Y aquí es donde entra en juego la molécula ddhCTP, que dado que se parece mucho a los nucleótidos es incorporada al genoma viral durante este proceso de replicación. Pero que se parezca mucho no quiere decir que sea lo mismo. Y una vez ddhCTP es añadida al genoma viral, la ARN polimerasa –la enzima encargada de replicar el material genético del virus– es incapaz de añadir más bloques. O lo que es lo mismo, no puede fabricar más copias del virus.

Como indica Craig Cameron, «hace ya tiempo, el paradigma dictaba que para matar a un virus había que eliminar la célula infectada. Un paradigma que no tiene sentido cuando el virus infecta un tipo de célula esencial con una capacidad de reemplazo limitada. Así, el desarrollo de los análogos de nucleótidos, que actúan sin tener que matar a la célula infectada, lo cambió todo».

Entonces, si el arsenal farmacológico ya incluye análogos de nucleótidos, ¿por qué los virus son tan difíciles de derrotar? Pues porque estos análogos son sintéticos y no funcionan ‘tan bien’ como ddhCTP. De hecho, pueden provocar efectos secundarios muy graves, algunos letales. La razón se explica porque los nucleótidos son un tipo de ‘bloque de construcción’ que se utiliza para la ‘fabricación’ no solo del genoma, sino de la mayoría de los componentes celulares –incluidas las proteínas, caso de las enzimas–. Por ejemplo, hace unos años se diseñó un análogo de nucleótido muy prometedor para el tratamiento de la hepatitis C. ¿Y qué pasó? Pues que el análogo no solo bloqueaba la replicación del genoma del virus, sino también la producción de ARN en la mitocondria. En consecuencia, el análogo impedía la ‘fabricación’ de nuevas mitocondrias, lo que resulta fatal para las células –y por ende, para todo el organismo.

 La principal diferencia entre la molécula ddhCTP y los análogos de nucleótidos es que la primera es ‘natural’, es decir, es fabricada por el organismo, mientras que los segundos son ‘sintéticos’. Y este origen natural debe cumplir un requisito fundamental: no debe ser tóxica para el organismo que la ha fabricado. Algo que aún no se ha logrado con sus homónimos ‘artificiales’.
Como refiere el director de la investigación, «al contrario de la mayoría de los fármacos actuales, ddhCTP está codificada por las células humanas y de otros mamíferos. Llevamos años diseñando análogos de nucleótidos, pero en esta situación vemos que la Naturaleza nos vuelve a vencer creando un análogo de nucleótido capaz de actuar con los virus en las células vivas y sin mostrar ninguna toxicidad. Cuando uno piensa en algo que puede funcionar, es probable que la Naturaleza ya lo haya tenido en cuenta. Tan solo se trata de encontrarlo».

Flavivirus, no picornavirus.

En definitiva, la molécula ddhCTP, dado su origen natural, se presenta como el análogo nucleótido ideal. Pero, ¿realmente funciona? Pues sí, y muy bien. Los resultados mostraron que ddhCTP es muy eficaz a la hora de inhibir las ARN polimerasas, y por tanto la replicación, de distintos flavivirus, incluidas varias cepas de los virus del Nilo Occidental, del dengue y del Zika –virus este último para el que aún no hay ningún tratamiento disponible–. Sin embargo, ddhCTP no es ‘todopoderosa’ y no es capaz de inhibir las ARN polimerasas de algunos picornavirus como los rinovirus humanos –en los que se incluyen los virus causantes del resfriado común– y los poliovirus –responsables de la poliomielitis–. Por tanto, hay que seguir investigando. Y en este contexto, ddhCTP también ofrece una oportunidad única para identificar los mecanismos por los que los virus desarrollan resistencias a los fármacos –o en este caso, a la propia ddhCTP.

Como concluye Craig Cameron, «el desarrollo de resistencia a un agente antiviral siempre supone un problema. El saber por qué aparece esta resistencia, o ser capaces de prevenirla, tendrá una importancia crítica si vamos a emplear ddhCTP como una terapia de amplio espectro».

Fuente.  ABC.

 

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